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疾病介绍

假肥大性肌营养不良是一种X连锁隐性遗传病，其中症状较重的称为杜氏肌营养不良(Duchennemusculardystrophy，DMD，OMIM:），男性新生儿发病率为1/~1/，症状较轻者为贝氏肌营养不良(Beckermusculardystrophy,BMD,OMIM:），男性新生儿发病率为1/。DMD的主要表现为进行性加重的骨骼肌无力和萎缩，部分患者会出现智力障碍和心肌病。DMD患者预后较差，常在20岁左右由于心脏功能衰竭或呼吸衰竭而死[1]。

发病机制

DMD基因定位在X染色体短臂Xp21区上，包含79个外显子，全长约2.2Mb。本病发生由编码抗肌萎缩蛋白dystrophin的基因DMD突变或部分缺失导致。DMD基因突变后，无抗肌萎缩蛋白表达或产生无功能、很快被降解的蛋白，最终造成肌细胞坏死。DMD基因突变类型复杂，目前已知种突变与DMD发病相关。约12%~33%的DMD患者属于新生突变，评估突变类型的变异，发现69%的DMD患者属于大片段缺失，11%为大片段重复，10%为无义突变，7%为错义或小的插入/缺失突变，另外3%的患者有内含子或其他突变[2]。

临床表现

临床特征

DMD患儿

在不同的年龄具有不同的临床特征

1

新生儿时期至3岁前，主要表现为运动发育延迟，多数患儿在18个月后开始走路，行走能力比同龄儿差。出生后患儿的血清肌酸激酶水平就显著升高，可为正常值的10～20倍。

2

在学龄前期(3～5岁)主要表现为双小腿腓肠肌肥大、足尖走路、易跌跤，上楼梯、跳跃等运动能力较同龄儿明显落后。患儿有翼状肩胛，双膝反射减弱，双踝反射正常。5岁左右血清肌酸激酶达最高峰，可为正常值的50～倍。

3

学龄早期(6～9岁)除上述症状外，还可表现出四肢近端肌萎缩、Gowers征、腰前凸、鸭步逐渐加重，下蹲不能起立，上楼更加困难，常有踝关节挛缩。

4

学龄晚期(10～12岁)上述症状进行性加重，马蹄内翻足明显，行走很困难或不能行走。虽无明显心脏症状，但超声心动图常显示左心房和左心室扩大。X线检查可有脊柱侧弯。

5

青少年期(13～17岁)患者表现为起居等生活不能自理，需用轮椅外出活动，常有双膝关节、髋关节、肘关节挛缩，脊柱侧弯，摸头困难，曾经肥大的腓肠肌逐渐萎缩。

6

成年期(18岁以上)表现为全身肌肉萎缩、脊柱侧弯、关节挛缩进行性加重，生活完全不能自理，呼吸困难，二氧化碳潴留，常因肺部感染诱发呼吸衰竭和心力衰竭[3-4]。

DMD的基因诊断

DMD的基因诊断包含多种方法，目前使用最广泛的是MLPA。MLPA适用于快速检测已知序列的变异、基因拷贝数变异，并且随着突变数据库的增加，MLPA还可以方便地增加突变的检测位点。随着高通量测序技术的发展，选择高通量测序技术寻找DMD的致病突变越来越普遍。尽管技术的进步为确认DMD突变带来了极大的帮助，但仍有2%的基因重排或内含子突变无法被检测到，但使用TaqMan探针技术，对DystrophinmRNA检测可以弥补此项缺陷[5-6]。

PGT-M案例分享

案例基本信息：女方，31岁，携带DMD基因c.GT杂合无义突变，男方正常，生育有DMD患儿，申请PGT-M助孕。检测夫妇2人、先证者1人、胚胎8个。

PGT-M检测结果：

经PGT-M检测后，胚胎1，胚胎2，胚胎6均为不携带致病突变的正常胚胎。详细检测结果附后。

PGT-A检测结果：经PGT-A检测后，胚胎1、胚胎2和胚胎6染色体拷贝数变异检测无异常。详细检测结果附后。

临床结局：最终PGT-M夫妇选择移植2号和6号胚胎，正常妊娠，产前诊断正常，新生儿出生随访均正常。

PGT-M(+PGT-A)检测结果：

单体型结果图示：

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注：“粉色”表示来自母亲的致病单体型元件，“透明”表示治病位点c.GT，“黄色”表示由于母亲的两条链在该位置为纯合，因此发生重组位置在该位置不确定。

由于篇幅限制，只选取部分SNP有效位点做结果展示，想查询全部信息，请咨询嘉宝仁和工作人员。

参考文献

[1]JarminS,KymalainenH,PopplewellL,etal.NewdevelopmentsintheuseofgenetherapytotreatDuchennemusculardystrophy[J].ExpertOpiniononBiologicalTherapy,,14(2):-.

[2]TheTREAT-NMDDMDGlobalDatabase:AnalysisofMorethan7,DuchenneMuscularDystrophyMutations[J].HumanMutation,,36(4):-.

[3]StehlingF,Dohna-SchwakeC,MelliesU,etal.DeclineinLungVolumeWithDuchenneMuscularDystrophyIsAssociatedWithVentilationInhomogeneity[J].RespiratoryCare,:respcare.05.JeronimoG,NozoeKT,PoleselDN,etal.Impactofcorticotherapy,nutrition,andsleepdisorderonqualityoflifeofpatientswithDuchennemusculardystrophy[J].Nutrition,,32(3):-.

[4]北京医学会罕见病分会,北京医学会神经内科分会神经肌肉病学组,中国肌营养不良协作组.Duchenne型肌营养不良多学科管理专家共识[J].中华医学杂志,,98(35):-.

[5]FalzaranoMaria,ScottonChiara,PassarelliChiara,etal.DuchenneMuscularDystrophy:FromDiagnosistoTherapy[J].Molecules,，20(10):-.

[6]AnkalaA,DaSilvaC,GualandiF,etal.A

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